I deficit di stress nel comportamento di ricompensa sono associati e replicati dall'amigdala disregolata

Biologia delle comunicazioni volume 6, numero articolo: 422 (2023) Citare questo articolo

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Il ridotto interesse/apprendimento per la ricompensa e la valutazione della ricompensa per lo sforzo sono sintomi distinti e comuni nei disturbi neuropsichiatrici per i quali lo stress cronico è un importante fattore eziologico. I neuroni del glutammato nell'amigdala basale (BA) proiettano in varie regioni incluso il nucleo accumbens (NAc). Il percorso neurale BA-NAc è attivato dalla ricompensa e dall'avversione, con molti neuroni monovalenti. Nei topi maschi adulti, lo stress sociale cronico (CSS) porta a una riduzione dell'apprendimento discriminativo della ricompensa (DRL) associato a una diminuzione dell'attività BA-NAc e a una riduzione della valutazione della ricompensa per lo sforzo (REV) associata, al contrario, a un aumento del BA-NAc attività. L'inibizione cronica BA-NAc della tossina tetanica replica l'effetto CSS-DRL e provoca una lieve riduzione del REV, mentre l'attivazione cronica BA-NAc dei DREADD replica l'effetto CSS sul REV senza influenzare il DRL. Questo studio fornisce la prova che l'interruzione dello stress nell'elaborazione della ricompensa coinvolge il percorso neurale BA-NAc; gli effetti bidirezionali implicano cambiamenti di attività opposti nei neuroni di ricompensa (apprendimento) e nei neuroni di avversione (sforzo) nel percorso BA-NAc in seguito allo stress cronico.

Nei mammiferi, distinti eventi avversivi – fattori di stress – stimolano cambiamenti nei circuiti neurali che sono alla base delle funzioni adattive del comportamento cerebrale, come l’apprendimento emotivo e la memoria che portano a una risposta passiva o attiva all’avversione1,2. Al contrario, l’esposizione cronica all’avversione può portare a cambiamenti fondamentalmente diversi nei circuiti neurali che a loro volta portano a processi e comportamenti emotivi disadattivi3,4. Ad esempio, nell'ippocampo e nella corteccia prefrontale, l'avversione cronica porta all'atrofia dei dendriti dei neuroni del glutammato, contribuendo ad alterare la memoria di apprendimento e la risposta comportamentale agli stimoli emotivi3. Negli esseri umani, lo stress cronico, soprattutto lo stress psicosociale cronico, è riconosciuto come un importante fattore eziologico dei disturbi neuropsichiatrici, tra cui il disturbo depressivo maggiore (MDD) e la schizofrenia5,6,7. I circuiti neurali e i loro cambiamenti fisiopatologici che mediano tra l’elaborazione cronica dell’avversione e l’emergere di sintomi specifici rimangono poco compresi. L'elaborazione della ricompensa può essere marcatamente attenuata in tali disturbi, espressa a livello comportamentale come diminuzione dell'interesse e dell'apprendimento e nella valutazione della ricompensa per lo sforzo (apatia), rispetto agli eventi della vita quotidiana8. Il fatto che l’elaborazione cronica dell’avversione possa portare ad un’alterata elaborazione della ricompensa indica un’importante interazione tra i circuiti neurali dell’avversione e l’elaborazione della ricompensa. Dato che l’amigdala è una regione del cervello importante sia nell’elaborazione dello stimolo dell’avversione che della ricompensa, potrebbe essere un nodo importante a questo riguardo9.

Il nucleo basale dell'amigdala (BA), simile alla corteccia, comprende principalmente neuroni glutammatergici piramidali, compresi quelli con assoni a lungo raggio verso varie regioni efferenti corticali e subcorticali10. Esistono prove crescenti del fatto che la BA contribuisce a distinti circuiti neurali di elaborazione dell'avversione e della ricompensa9. Una delle principali regioni di proiezione dei neuroni del glutammato BA è il nucleo accumbens (NAc), che comprende principalmente neuroni GABAergici nel suo guscio e nel suo nucleo ed è un altro importante nodo di elaborazione della ricompensa e dell'avversione11. Recenti prove sui topi indicano che i neuroni del glutammato BA-NAc sono eccitati dalla ricompensa o dall'avversione: molti di questi neuroni BA-NAc sono situati nell'intermedio rostrale-caudale BA12,13, dove le sottoregioni BA anteriori e posteriori si sovrappongono14. Utilizzando la registrazione in vivo di una singola cellula12 o presunti marcatori genetici15,16, la maggior parte dei neuroni BA-NAc che rispondevano allo stimolo emotivo erano eccitati dalla ricompensa (saccarosio, femmina) o dall'avversione (chinino, shock del piede); più neuroni erano sensibili alla ricompensa che all'avversione, con una minoranza sensibile ad entrambi. Dal punto di vista comportamentale, i topi hanno acquisito risposte operanti per rinforzo come fotostimolazione dei corpi cellulari BA-NAc; hanno risposto a un ritmo moderato, coerente con l'incorporazione di almeno alcuni di questi neuroni in un percorso neurale di ricompensa17. Quando un gene (Rspo2, R-spondina 2) specifico dei neuroni BA reattivi all'avversione17 è stato utilizzato per fotostimolare i neuroni BA-NAc, i topi hanno mostrato un condizionamento dell'avversione al contesto e nessuna acquisizione di auto-fotostimolazione operante, coerente con l'incorporazione di questi neuroni in un percorso neurale di avversione15.

13,000 genes was detected per mouse. To determine whether samples comprised primarily BA-NAc neuron somata, expression levels of brain cell type-specific marker genes were compared (Fig. 3f): expression levels of neuron gene Snap25 (synaptosomal associated protein 25 gene) and glutamate-neuron gene Slc17a7 (vesicular glutamate transporter 1 gene) were relatively high, whereas expression levels of marker genes for all other cell types were low. The genes Ppp1r1b (protein phosphatase 1, regulatory inhibitor subunit 1b) and Rspo2 (R-spondin-2), proposed as marker genes for BA reward and aversion neurons, respectively15, were both expressed (Fig. 3f). Principal component analysis (PCA) identified the absence of clear separation of BA-NAc neuron transcriptome expression in CSS and CON mice. Differential gene expression analysis (DGEA) was conducted at thresholds of absolute log2-fold change (FC) > 0.5 and nominal p < 0.001: this identified 2 down-regulated and 64 up-regulated genes in CSS compared with CON mice (Fig. 3g). Functional enrichment analysis (FEA) with mouse-specific KEGG pathways identified that the genes up-regulated in CSS mice were enriched (false discovery rate (FDR) p < 0.05) in the gene sets, Rap1 signalling pathway (Pdgfrb, Pard3, Id1, Adcy5), Axon guidance (Sema3c, Pard3, Plxnb2, Myl9, Robo1) and MAPK signalling pathway (Pdgfrb, Gja1, Adcy5). Individual genes of interest that were up-regulated in BA-NAc neurons from CSS mice included: Gata2, encoding transcription factor GATA-binding factor 2, increased expression of which resulted in impaired dendritic outgrowth and spine formation in adult mice;27 Timp3, encoding tissue inhibitor of metalloproteinase 3 and knockout of which led to learning deficits;28 and Plxnb2, encoding the Plexin-B2 receptor which contributes to aversion-induced neuronal structural plasticity by increasing dendrite ramifications and modulating synaptic density29./p>13,000 genes was detected per mouse. Expression levels of Snap25 and Slc17a7 were relatively high; this was the case in both TeTxLC mice and control mice, although Slc17a7 expression was reduced in the former (Supplementary Fig. 6f). The astrocyte marker gene Aqp4 and microglia marker gene Ctss were expressed more highly in TeTxLC than control mice. These findings confirm that most tissue sampled was BA-NAc glutamate neurons somata, and that co-collection of astrocyte and microglia tissue was increased in TeTxLC mice. Supplementary Fig. 6i presents a confocal image of a coronal brain section including BA from a mouse injected in NAc with the retrograde tracer cholera toxin B-fluorophore 555 in which immunostaining for the microglia marker IBA1 was conducted; even in the absence of TeTxLC, the close proximity of microglial processes to glutamate neuron somata is apparent. PCA identified a clear separation between TeTxLC and control mice. DGEA (absolute log2 FC > 0.5, nominal p < 0.001) identified 23 down-regulated and 249 up-regulated genes in TeTxLC mice (supplementary Fig. 6g, h). FEA with mouse-specific KEGG pathways identified that the genes up-regulated in TeTxLC mice were enriched (FDR p < 0.05) in the gene sets Lysosome, Cellular senescence, Apoptosis (supplementary Fig. 7), Chemokine signalling pathway and Phagosome, among others. Taken together, the findings are consistent with the following sequence of events in BA-NAc neurons: TeTxLC-induced VAMP2 cleavage, glutamate accumulation, neuronal senescence and apoptotic processes, and paracrine activation of glial cells./p>

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I deficit di stress nel comportamento di ricompensa sono associati e replicati dall'amigdala disregolata