Il trauma sociale impegna i circuiti del setto laterale per occludere la ricompensa sociale

Natura volume 613, pagine 696–703 (2023) Citare questo articolo

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Negli esseri umani, le esperienze sociali traumatiche possono contribuire ai disturbi psichiatrici1. Si suggerisce che il trauma sociale comprometta la funzione di ricompensa del cervello in modo tale che il comportamento sociale non sia più gratificante, portando a un grave evitamento sociale2,3. Nei roditori, il modello dello stress da sconfitta sociale cronica (CSDS) è stato utilizzato per comprendere la neurobiologia alla base della suscettibilità allo stress rispetto alla resilienza a seguito di un trauma sociale, ma si sa poco riguardo al suo impatto sulla ricompensa sociale4,5. Qui mostriamo che, seguendo CSDS, un sottogruppo di topi maschi e femmine, definiti suscettibili (SUS), evitano l'interazione sociale con topi C57BL/6J giovani non aggressivi e dello stesso sesso e non sviluppano una ricompensa sociale dipendente dal contesto in seguito a incontri con loro. I fattori di stress non sociali non hanno alcun effetto sulla ricompensa sociale in entrambi i sessi. Successivamente, utilizzando la mappatura Fos dell'intero cervello, l'imaging di Ca2+ in vivo e le registrazioni di cellule intere, abbiamo identificato una popolazione di neuroni della neurotensina del setto laterale (NTLS) sensibili allo stress/minaccia che vengono attivati ​​dalle interazioni sociali giovanili solo nei topi SUS, ma non in topi di controllo resilienti o non stressati. La manipolazione optogenetica o chemiogenetica dei neuroni NTLS e delle loro connessioni a valle modula l'interazione sociale e la ricompensa sociale. Insieme, questi dati suggeriscono che obiettivi sociali precedentemente gratificanti sono probabilmente percepiti come minacce sociali nei topi SUS, derivanti da neuroni NTLS iperattivi che occludono l’elaborazione della ricompensa sociale.

L'evitamento sociale si manifesta attraverso una serie di malattie psichiatriche, con cause che vanno dal disinteresse per il contatto sociale6 agli stati emotivi negativi evocati dagli incontri sociali7. Sebbene le cause dell’evitamento sociale siano diverse8, i traumi sociali passati possono provocare un grave evitamento sociale che si ritiene rifletta una ridotta ricompensa sociale2,9. Nonostante una profonda comprensione clinica del trauma sociale e dei suoi effetti sul comportamento sociale, sappiamo molto poco dei circuiti neurali sottostanti coinvolti. I modelli preclinici di trauma sociale, come lo stress da sconfitta sociale cronica (CSDS), sono stati utilizzati per comprendere meglio i meccanismi dei circuiti neurali che controllano il comportamento emotivo4,5,10. La CSDS riduce i comportamenti esplorativi e la preferenza per le ricompense naturali come il saccarosio e si traduce in un grave evitamento sociale interpretato come anedonia sociale5,10. Tuttavia, precedenti studi CSDS hanno valutato l’interazione sociale con un topo CD-1 adulto, simile a quelli utilizzati come aggressori per indurre il trauma sociale. L’evitamento sociale in queste circostanze probabilmente riflette la paura o un comportamento sottomesso piuttosto che una ridotta ricompensa sociale.

Per comprendere meglio se i deficit di ricompensa sociale sono indotti dal CSDS, abbiamo valutato il comportamento sociale testando l'interazione sociale e la preferenza di luogo condizionata sociale (sCPP) con un topo C57BL/6J giovanile non minaccioso e dello stesso sesso che, in condizioni di controllo, è gratificante . Il CSDS, ma non i fattori di stress cronico non sociale come lo stress cronico variabile (CVS), blocca la ricompensa sociale in un sottogruppo di topi definiti suscettibili (SUS). Successivamente abbiamo utilizzato un approccio basato su circuiti per comprendere meglio i meccanismi attraverso i quali la precedente esperienza sociale traumatica con un aggressore maschio adulto influenza la successiva elaborazione della ricompensa sociale. A seguito della CSDS, i topi SUS mostrano un'attività intensificata all'interno dei circuiti neurali della neurotensina del setto laterale (NTLS), che occlude la ricompensa sociale e promuove comportamenti sostenuti di evitamento sociale anche quando presentati con una situazione sociale non minacciosa.

Per studiare il modo in cui il CSDS influisce sull'interazione sociale e sulla ricompensa sociale, topi maschi e femmine di tipo selvaggio (WT) di 7-8 settimane sono stati sottoposti a CSDS standard seguito da test di interazione sociale con un topo CD-1 o ERα-Cre F110,11. Come descritto in precedenza, i topi sono stati classificati come resilienti (RES) o SUS in base al loro comportamento di interazione sociale (ovvero, rapporto di interazione sociale (SI)) (Fig. 1a, b, g e Dati estesi Fig. 1a, b, d ,e). Questo è stato seguito da un test di intrusione residente (RI) e da sCPP con topi C57BL/6J giovani dello stesso sesso di 4-6 settimane di età. Durante il test RI, i topi di controllo (CTRL) e RES hanno mostrato comportamenti sociali simili nei confronti dei giovani, inclusa la quantità di interazione attiva (ovvero, avvicinamento, seguito ravvicinato e annusamento). I topi di questi gruppi raramente si ritiravano quando i giovani si avvicinavano e indagavano, operazione che definiamo indagine sociale passiva. Al contrario, i topi SUS hanno mostrato un'indagine sociale molto meno attiva, una latenza più lunga al primo incontro sociale e un evitamento sociale significativamente maggiore durante l'indagine sociale passiva con un giovane (Fig. 1c, d, h, i e Dati estesi Fig. 1c, f). Il tempo di indagine sociale, l'evitamento sociale e la latenza da indagare erano correlati al rapporto SI durante i test con un CD-1 (Dati estesi Fig. 1g-l). Questi risultati mostrano che i topi SUS mostrano di evitare non solo i topi maschi CD-1 adulti aggressivi, ma anche i topi giovani C57BL/6J dello stesso sesso, non minacciosi. Successivamente abbiamo utilizzato il test sCPP per valutare la preferenza sociale; CTRL e RES, ma non SUS, i topi hanno formato una preferenza sociale per il contesto accoppiato con intrusi (Fig. 1e,j), suggerendo che l'interazione giovanile non è gratificante per i topi SUS. Il punteggio sCPP era correlato al rapporto SI (Fig. 1f,k), nonché al tempo di indagine sociale, ai conteggi di evitamento sociale e alla latenza al primo incontro sociale durante il test RI (Dati estesi Fig. 1m-r). Il ciclo estrale femminile non è stato associato ad alcuna differenza nella formazione di sCPP (Dati estesi, Fig. 1). È interessante notare che abbiamo scoperto che i topi femmine formavano un sCPP significativo solo quando i topi giovani erano confinati in una tazza di rete metallica durante il condizionamento (Dati estesi Fig. 1t), quindi abbiamo utilizzato questo disegno per tutti gli studi sulle femmine. Tutti i parametri comportamentali erano normalmente distribuiti ad eccezione dell'evitamento sociale (Dati estesi Fig. 1u). Dato che sCPP dipende da processi di apprendimento e memoria intatti, abbiamo eseguito test di riconoscimento di nuovi oggetti e nuove posizioni e non abbiamo trovato prove di deficit di apprendimento e memoria nei topi SUS o RES rispetto ai topi CTRL (Dati estesi Fig. 2a-c) . Per verificare se l'ordine in cui sono stati eseguiti i test comportamentali ha influenzato aspetti del comportamento sociale, abbiamo invertito l'ordine dei test (sCPP-RI-SI) nei topi WT dopo CSDS e abbiamo trovato effetti simili (Extended Data Fig. 2d, e). Successivamente, abbiamo raggruppato prima i topi in base ai punteggi sCPP (preferenza sociale) e abbiamo trovato una correlazione positiva simile con l'indagine sociale nel test RI insieme a una tendenza per il rapporto SI (Dati estesi Fig. 2f, g), che suggerisce ancora una volta che questi diversi topi sociali i comportamenti sono ampiamente correlati tra loro. Insieme, questi dati supportano l’idea che l’evitamento sociale indotto da CSDS derivi da interruzioni nell’elaborazione della ricompensa sociale, il che ci ha portato a considerare che i topi SUS potrebbero infatti percepire gli obiettivi sociali giovanili come minacciosi o stressanti.